Au mois de septembre 1515, le nouveau roi de France, François 1er est de nouveau en Italie et grâce à sa victoire de Marignan, il redevient le maître de la région de Milan.

A cette époque Léonard est devenu célèbre dans tout l'occident, et il accepte en 1516 l'invitation de François 1er, de résider en France.

A cheval avec dans son sac le fameux tableau de la Joconde, il passe les montagnes des Alpes. Il est accompagné d'un assistant peintre qui s'appelle Francesco Melzi.

François 1er le nomme premier architecte du roi,  lui assure une pension de 700 écus. et il installe Léonard de Vinci dans un petit château près de la Loire. Cette demeure, Le Clos Lucé est près d'Amboise et on peut encore la visiter aujourd'hui.

Le roi François 1er considère Léonard de Vinci comme un père et il est fasciné par son génie.

Léonard se lance dans de nouveaux projets. Il pense à la construction d'un nouveau palais et au détournement d'un fleuve.

Mais en avril 1519 Léonard de Vinci est très malade et le 23 avril il rédige son testement devant le notaire d'Amboise.

Le 2 mai, Leonard de Vinci est emporté par la maladie au Clos Lucé à l'âge de 67 ans.

Sa tombe est située à la chapelle Saint-Hubert, dans l'enceinte du château d'Amboise

Léonard de Vinci, ayant toute sa vie été célibataire, n'ayant jamais eu ni femme ni enfant, a lègué dans son testament l'ensemble de son œuvre à son élève et disciple préféré, Francesco Melzi,qui était son élève depuis l'âge de 10 ans et qui après l’avait accompagné en France, et resta près de lui jusqu’à sa mort

Le nombre de doucuments de Léonard de Vinci est considérable. Ce sont des manuscrits, des carnets des traités et Léonard de Vinci souhaitait qu'ils soient publiés et mis à la disposition de tous.

Francesco Melzi gérera son héritage pendant 50 ans après la mort de son maître, avec un autre élève et disciple de Léonard du nom de Giacomo Caprotti qu'on appelait Salai, et qui état entré au service de Léonard à l'âge de 15 ans. Il y avait dans l'héritage de nombreuses peintures parmi lesquelles la Joconde, la Vierge, l'Enfant et Saint Anne, qui se trouvaient encore dans l' atelier

Léonard de Vinci souhaitait que soient publiés tous ces documents, ses dessins, ses projets, hélas, ceci ne fut réalisé que quatre siècles plus tard, et l'héritage intellectuel de Léonard est ainsi resté dans l'ombre pendant longtemps.

À partir de cette époque a commencé la dispersion éparse et la désastreuse perte de son héritage

Il y avait 50 000 documents originaux multi-disciplinaires rédigés en vieux toscan crypté par Léonard de Vinci dont chaque carnet, manuscrit. Il y avait des croquis, des dessins, des textes, des notes. Il ne reste à présent que 13 000 documents environ dont une majeure partie sont archivés au Vatican

Plus qu'en tant que scientifique proprement dit, Léonard de Vinci a impressionné ses contemporains et les générations suivantes par son approche méthodique du savoir, du savoir apprendre, du savoir observer, du savoir analyser.

La démarche qu'il déploya dans l'ensemble des activités qu'il abordait, aussi bien en art qu'en technique (les deux ne se distinguant d'ailleurs pas dans son esprit), procédait d'une accumulation préalable d'observations détaillées.

Bon nombre des croquis, notes et traités de Léonard de Vinci ne sont pas à proprement parler des trouvailles originales, mais sont le résultat de recherches effectuées dans un souci encyclopédique, avant l'heure.

Après la révélation des écrits de Léonard en 1882, il devint habituel de voir en Léonard de Vinci un précurseur en bien des domaines.

En physique et en astronomie, il traça les voies sur lesquelles s'engageront Copernic, Kepler, et Galilée pour l'étude de la gravitation, du scintillement des étoiles, et du mouvement. Il pressentit les lois de la mécanique des fluides ainsi que, en chimie, celles de la combustion et de la respiration.

Au total, un grand nombre des découvertes de la science moderne sont anticipées dans les notes de Léonard, sous une forme balbutiante. Quant aux mathématiques, cette discipline revêtait un caractère particulier chez Léonard puisqu'elle était le ferment de toutes les autres.

Pour Léonard de Vinci le recours aux procédés mathématiques était une garantie de rationalité et l'unique moyen de s'assurer des principes stables dans les deux domaines de prédilection où Léonard entendit se « réaliser », la peinture et la mécanique.

En mécanique, précisément, Léonard s'illustra en inventant un certain nombre de machines dont le principe est toujours en usage (notamment dans l'industrie textile). Des profusions de moulins, pompes, scies, marteaux mécaniques, appareils de transmission, horloges, sont analysées et remontées avec le détail de leurs organes dans d'admirables dessins.